输注人血白蛋白防治肝硬化低钠血症的价值

编者按

当前主流指南中关于输注人血白蛋白（HA）管理肝硬化低钠血症的建议，仍存在争议。我国学者通过系统评价和荟萃分析对输注人血白蛋白防治肝硬化低钠血症的价值进行了分析，并结合原创数据具体探讨了短期输注人血白蛋白对预防和治疗肝硬化低钠血症的疗效，结果提示：输注人血白蛋白可有效预防和治疗肝硬化患者住院期间的低钠血症，从而改善患者预后。

低钠血症是肝硬化患者最常见的电解质紊乱，在肝硬化伴腹水患者中的患病率约为49.4%（AngeliP,;44:1535-42），与肝硬化患者的不良预后显著相关（KimWR,;359:1018-26）。血钠浓度已被纳入至终末期肝病模型（MELD），作为该模型的一个变量，以确定肝移植的优先等级（BernardiM,;54:1297-306）。此外，纠正低钠血症可以改善肝硬化患者的认知功能和生活质量（AhluwaliaV,;62:75-82），但对患者预后的获益尚不清楚。

目前，仍缺乏确切有效管理肝硬化低钠血症的措施（AlukalJJ,;115:1775-85）。人血白蛋白（HA）已被推荐用于肝硬化患者肝肾综合征、自发性细菌性腹膜炎和腹腔穿刺（ArroyoV,;61:396-407）的管理；然而，当前的主流指南中关于输注HA管理肝硬化低钠血症的建议仍存在争议（;69:406-60;;48:4-15;;49:2087-107）。

我们团队的Bai等在2022年10月和12月在JournalofClinicalMedicine杂志分别发表了题为《输注人血白蛋白预防和治疗肝硬化低钠血症：一项系统评价和荟萃分析》（UseofHumanAlbuminAdministrationforthePreventionandTreatmentofHyponatremiainPatientswithLiverCirrhosis:ASystematicReviewandMeta-Analysis）和《短期输注人血白蛋白预防和治疗肝硬化低钠血症的疗效》（EffectsofShort-TermHumanAlbuminInfusionforthePreventionandTreatmentofHyponatremiainPatientswithLiverCirrhosis）的系列文章，以探讨输注HA预防和治疗肝硬化低钠血症的疗效。

系统评价和荟萃分析旨在通过收集现有证据评估输注HA预防和治疗肝硬化低钠血症的疗效；我们系统检索了PubMed、EMBASE和CochraneLibrary数据库中有关输注HA预防和治疗肝硬化低钠血症的文章，末次检索日期为2022年9月13日。共筛选了3231篇文献，最终纳入了30项研究。荟萃分析结果表明输注HA可显著降低肝硬化患者低钠血症发生率（OR=0.55，95%CI：0.38-0.80，P=0.001）并显著提高肝硬化低钠血症缓解率（OR=1.50，95%CI：1.17-1.92，P=0.001）。然而，这项系统评价和荟萃分析纳入的研究大多旨在探讨输注HA对预防肝硬化腹水患者接受大体积腹腔穿刺术后低钠血症的效果，并且纳入研究间的对照组干预措施具有很大的异质性；此外，由于缺乏生存数据，当前的荟萃分析无法探讨预防和治疗低钠血症是否会对肝硬化患者的生存产生影响。

原创研究基于北部战区总医院消化内科建立的肝硬化患者数据库，旨在探讨以下三个问题：1）输注HA是否可以预防肝硬化低钠血症的发生；2）输注HA是否可以改善肝硬化低钠血症的严重程度；3）低钠血症的发生和改善是否会影响肝硬化患者的短期和长期预后。在这项研究中，将2010年1月至2014年6月期间连续入住北部战区总医院的2414例肝硬化患者归为院内结局队列，将2014年12月至2021年4月期间连续入住北部战区总医院消化内科的339例非癌症肝硬化患者归为长期结局队列。通过卡方检验比较住院期间输注与未输注HA的患者之间低钠血症的发生和改善的差异。此外，通过Logistic和Cox回归分析，评估住院期间低钠血症的发生和改善与患者的院内和长期结局之间的关系。

研究结果表明，无论是院内还是长期结局队列，输注HA均显著降低住院期间低钠血症的发生率，并提高低钠血症的改善率；在院内结局队列中，住院期间低钠血症的发生显著增加肝硬化患者院内死亡风险（OR=2.493，），而住院期间低钠血症的改善显著降低肝硬化患者院内死亡风险（OR=0.599，P=0.014）；在长期结局队列中，住院期间低钠血症的发生显著降低肝硬化患者长期生存（HR=0.400，），但住院期间低钠血症的改善并未显著影响肝硬化患者长期生存（HR=1.085，P=0.813）。

综上，输注HA可有效预防和治疗肝硬化患者住院期间的低钠血症，从而改善患者预后。

系统评价和荟萃分析

一、纳入研究特征

（表源自文献）

共纳入了30项研究；其中，29项以全文形式发表、1项以摘要形式发表。5项研究来自西班牙、3项来自美国、3项来自墨西哥、3项来自法国、3项来自埃及、3项来自意大利、3项来自英国、2项来自印度、2项来自德国、1项来自阿根廷、1项来自巴基斯坦、1项来自伊朗。纳入研究的样本量在16-1126之间，发表时间在1988年-2022年之间。

二、输注HA预防低钠血症

1

低钠血症发生率

共18项研究探讨了输注HA预防低钠血症发生的疗效，包含1318例肝硬化患者。荟萃分析结果表明，输注HA可显著降低肝硬化患者低钠血症发生率（OR=0.55，95%CI：0.38-0.80，P=0.001）。

2

血钠浓度

共19项研究探讨了输注HA对肝硬化患者血钠浓度的影响，包含1295例肝硬化患者。荟萃分析结果表明，输注HA的肝硬化患者血钠浓度显著高于对照组（MD=0.95，95%CI：0.47-1.43，P=0.0001）。

三、输注HA预防低钠血症

1

低钠血症改善率

共2项研究探讨了输注HA治疗肝硬化低钠血症的疗效，包含1270例肝硬化低钠血症患者。荟萃分析结果表明，输注HA可显著提高肝硬化低钠血症的改善率（OR=1.50，95%CI：1.17-1.92，P=0.001）。

2

血钠浓度

共3项研究报道了肝硬化低钠血症患者输注HA前后的血钠浓度变化，他们的结果均表明输注HA可显著提高肝硬化低钠血症患者的血钠浓度。然而，由于各研究间数据表达方式的异质性较大，我们无法进行荟萃分析。具体而言，Jalan等发表的一项随机对照试验（RCT）的结果表明，12例血钠浓度130mmol/L的肝硬化患者在输注HA后，平均血钠浓度从124±2mmol/L提高至133±6mmol/L；Shen等发表的一项前瞻性队列研究结果表明，55例血钠浓度130mmol/L的肝硬化患者在输注HA后，血钠浓度增长了5.043±19.0mmol/L；China等发表的一项基于ATTIRE研究的二次数据分析结果表明，103例血钠浓度130mmol/L的肝硬化患者在输注HA后，血钠浓度较对照组高出1.77mmol/L（95%CI：1.04-2.51）。

一、院内结局队列

1

患者筛选

共筛选了4217例肝硬化患者，最终纳入了2414例至院内结局队列。其中，618例患者在入院时被诊断为低钠血症、560例在院内发生低钠血症、1236例在入院时和住院期间血钠浓度均处于参考值范围内。

2

输注HA预防低钠血症

（表源自文献）

共1796例患者在入院时血钠浓度正常。其中，621例输注HA、1175例未输注。经倾向性评分匹配分析（PSM）后，共602例患者被纳入。输注HA的中位剂量为30g（范围：10-530g）。结果表明，HA组比对照组有着更低的院内低钠血症发生率（16.30%%，）。Logistic回归分析结果也表明，输注HA与低钠血症的发生风险降低显著相关（OR=0.270，95%CI：0.184-0.396，）。亚组分析的结果表明，无论是否存在肝细胞癌、腹水或接受腹腔穿刺，HA组患者均有着显著更低的院内低钠血症发生率；Logistic回归分析的结果也表明输注HA与低钠血症发生风险降低显著相关。

共560例患者院内发生低钠血症、1236例未发生。住院期间，77例患者死亡；其中，65例患者的死亡原因与肝病相关。低钠血症患者的院内死亡率显著高于非低钠血症患者（7.10%%，）；亚组分析的结果表明，无论是否输注HA，低钠血症患者的院内死亡率均显著高于非低钠血症患者。Logistic回归分析结果也表明，低钠血症的发生与患者院内死亡风险升高显著相关（OR=2.493，95%CI：1.576-3.944，）；亚组分析的结果表明，无论是否输注HA，低钠血症的发生与患者院内死亡风险的增加均显著相关。

3

输注HA治疗低钠血症

（表源自文献）

共1178例患者在入院时或住院期间诊断为低钠血症。其中，174例患者因诊断为低钠血症之后未复查血钠浓度而被排除。最终，1004例患者被纳入，其中HA组545例、对照组459例。经PSM后，394例患者被纳入。输注HA的中位剂量为40g（范围：10-380g）。HA组比对照组有着更高的低钠血症改善率（82.70%%，）。Logistic回归分析结果也表明，输注HA与低钠血症改善显著相关（OR=3.951，95%CI：2.484-6.283，）。亚组分析结果表明，无论是否存在肝细胞癌或腹水，HA组患者均有着显著更高的低钠血症改善率。

共642例患者在住院期间低钠血症改善、362例未改善。住院期间，104例患者死亡；其中，88例患者的死亡原因与肝病相关。与未改善的患者相比，改善的患者院内死亡率显著更低（8.60%%，P=0.013）；这一差异在未输注HA的患者亚组中仍然显著（6.70%%，P=0.008），但在输注HA的患者亚组中并不显著（10.00%%，P=0.309）。Logistic回归分析结果也表明，低钠血症改善与患者院内死亡风险降低显著相关（OR=0.599，95%CI：0.398-0.901，P=0.014）；这一相关性在未输注HA的患者亚组中仍然显著（OR=0.435，95%CI：0.232-0.815，P=0.009），但在输注HA的患者亚组中并不显著（OR=0.752，95%CI：0.434-1.304，P=0.310）。

二、长期结局队列

1

患者筛选

共筛选了544例肝硬化患者，最终纳入了339例至长期结局队列。其中，48例患者在入院时被诊断为低钠血症、61例在院内发生低钠血症、230例在入院时和住院期间血钠浓度均处于参考值范围内。

2

输注HA预防低钠血症

（表源自文献）

共291例患者在入院时血钠浓度正常。其中，93例输注HA、198例未输注。经PSM后，共78例患者被纳入。输注HA的中位剂量为30g（范围：10-150g）。结果表明，HA组比对照组有着更低的院内低钠血症发生率（7.70%%，P=0.010）。Logistic回归分析结果也表明，输注HA与低钠血症的发生风险降低显著相关（OR=0.188，95%CI：0.048-0.731，P=0.016）。

共61例患者院内发生低钠血症、230例未发生。在37.12个月（范围：0.30-82.55）的中位随访期中，97例患者死亡；其中，70例患者的死亡原因与肝病相关。Cox回归分析结果表明，低钠血症显著降低肝硬化患者长期生存（HR=0.400，95%CI：0.260-0.616，）；亚组分析的结果表明，无论是否输注HA，低钠血症均显著降低肝硬化患者长期生存。Kaplan-Meier曲线分析结果也表明，与未发生低钠血症的患者相比，发生低钠血症的患者长期累积生存率更低（Log-ranktest：）；亚组分析的结果表明，无论是否输注HA，发生低钠血症患者的长期累积生存率均比未发生的患者更低。

3

输注HA治疗低钠血症

（表源自文献）

共109例患者在入院时或住院期间诊断为低钠血症。其中，21例患者因诊断为低钠血症之后未复查血钠浓度而被排除。最终，纳入88例患者，其中HA组42例、对照组46例。经PSM后，16例患者被纳入。输注HA的中位剂量为40g（范围：20-180g）。HA组比对照组有着更高的院内低钠血症改善率（87.50%%，P=0.039）。

共59例患者在住院期间低钠血症改善、29例未改善。在30.72个月（范围：0.21-76.18）的中位随访期中，41例患者死亡；其中，37例患者的死亡原因与肝病相关。Cox回归分析结果表明，低钠血症的院内改善未显著影响肝硬化患者的长期生存（HR=1.085，95%CI：0.553-2.127，P=0.813）；亚组分析的结果表明，无论是否输注HA，低钠血症的院内改善均未显著影响肝硬化患者长期生存。Kaplan-Meier曲线分析结果也表明，低钠血症改善和未改善的患者之间长期累积生存率无显著差异（Log-ranktest：P=0.813）；亚组分析的结果表明，无论是否输注HA，低钠血症改善和未改善患者之间长期累积生存率均无显著差异。

总的来说，输注HA可能有利于预防和治疗肝硬化低钠血症；此外，院内低钠血症的发生与肝硬化患者院内和长期生存率降低均显著相关，而低钠血症的院内改善可显著提高患者院内生存率，但对长期生存率无显著影响。需开展高质量RCT来进一步阐明输注HA在肝硬化低钠血症管理中的价值。

系统评价和荟萃分析：

原创研究：

白朝辉，沈阳药科大学生命科学与生物制药学院在读博士，与北部战区总医院消化内科联合培养。以第一或共同第一作者在SCI期刊发表论文17篇（累计影响因子78）；以第一作者身份发表英文非SCI论文6篇；以执笔人身份参与制定国内专家共识1部；参编英文专著2部。JournalofTranslationalInternalMedicine（2020-2022）、ExploratoryResearchandHypothesisinMedicine（2020-2022）、JournalofExploratoryResearchinPharmacology（2021-2022）杂志编委和FrontierinMedicine杂志ReviewEditor及BioMedResearchInternational杂志GuestEditor；同时还担任JournalofClinicalMedicine,GastroenterologyResearchandPractice,BMCGastroenterology,BMCNephrology,Microorganisms,FrontierinMedicine,ExpertOpinionOnPharmacotherapy等杂志同行评议专家。

程刚，沈阳药科大学药学院教授，博士，博士生导师；现任沈阳药科大学临床药学分科主席。2004年入选辽宁省百千万工程“千人层次”；2005年在英国牛津大学进修；曾任沈阳药科大学研究生处处长和学校学科建设办公室主任（1998.11-2011.11），图书馆馆长（2011.11-2015.07）。辽宁省学位与研究生教育学会常务理事、辽宁省科技厅项目评审专家、辽宁省食品药品监督管理局项目审评专家、沈阳市科委科技项目评审专家、沈阳市博士联谊会会员、沈阳市沈河区政协委员、辽宁省药学会医院药学分委员会副主委。先后访问东京大学、京都药科大学、新加坡国立大学等多所大学及药业公司进行学术交流；作为课题负责人主持教育部骨干教师项目1项、科技部辽宁省国家创新药物孵化（本溪）基地建设项目1项、河北省自然科学基金1项、辽宁省自然科学基金项目2项、沈阳市科委基金资助项目1项、辽宁省教育厅项目1项、沈阳市科技局项目1项。目前已发表论文百余篇，同时担任多本中英文杂志编委及同行评议专家。

祁兴顺，北部战区总医院消化内科，副主任医师，博士、博士后，中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学及锦州医科大学兼职硕士生导师。中国科协十大代表。中华医学会消化病学分会第十一届委员会青年委员、肝胆疾病学组委员、微创介入协作组委员，中华医学会肝病学分会肝病相关消化病协作组委员，辽宁省医学会消化病学分会第十一届委员会常委。现任BMCGastroenterology杂志SeniorEditorialBoardMember、TherapeuticAdvancesinGastroenterology杂志EditorialBoardMember、AdvancesinTherapy杂志EditorialBoardMember、CanadianJournalofGastroenterologyandHepatology杂志AcademicEditor、JournalofClinicalandTranslationalHepatology杂志AcademicEditor、FrontiersinMedicine杂志AssociateEditor、Medicine杂志AcademicEditor。2016年全军优秀博士论文获得者。2019年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才。入选爱思唯尔2021中国高被引用学者名单。2022年联勤保障部队学科中坚人才。据Scopus统计，H-index为44，总共6420次引用。

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